«Производство пенициллина»

Открытия столь эффективного антибиотика занимает огромное место в истории всего мира. Не зря реферат называется «Начало эры пенициллина», ведь этот антибиотик ознаменовал переходный период в медицине.

Во введении я хочу рассказать о действии пенициллина. Пенициллин уничтожает бактерию, разрушая главную часть системы ее роста – клеточную стенку; это внешняя эластичная стенка расширяется, когда растет сама клетка.

В нормальных условиях часть стенки растворяется, позволяя клеточной мембране расширяться. Затем та часть стенки, которая растворилась, заменяется новой секцией из мукопротеиновых молекул, которые берутся из густой внутриклеточной жидкости – цитоплазмы. Молекулы выносятся из цитоплазмы или «запираются» в не обратно с помощью специального фермента, который транспортирует их через мембрану к щели в стенке.

Как только в этот процесс вмешивается пенициллин, часть его молекул начинает действовать подобно мукопротеиновым молекулам. Эти схожие молекулы пенициллина «обманывают» фермент, который, принимая их за свои молекулы, соединяется с ними и несет их к щели в клеточной стенке, чтобы ее восстановить. Но его молекулы не соответствуют размерам растворенной секции, и она начинает вытягиваться во внешнюю сторону. «Выступ» увеличивается до непомерных размеров, в конце концов лопается, цитоплазма выливается, и клетка погибает.

1. Испытание новых продуцентов. Так, с начала 80-х годов исследуют микробактерии, продуцирующие большое количество антимикробных агентов.

2. Химическая модификация антибиотиков. Противомикробные макролиты токсичны для человека. Например, гептан амфотерицин В, используемый по жизненным показаниям при тяжелых микозах, вызывает необратимые поражения почек. Получены метиловые эфиры амфотерицина, менее токсичные и сохраняющие противогрибковую активность. При модификации пенициллинов и цефалоспоринов используют иммобилизованные ферменты.

2.Появление пенициллина

В один из пасмурных сентябрьских дней 1928 года английский микробиолог Александр Флеминг работал в своей тесной лаборатории лондонской больницы Св. Марии. Он готовил доклад по стафилококку – распространенной бактерии, которая считалась возбудителем кожных инфекций – абсцессов и фурункулов. Он надеялся найти лекарство для лечения этих заболеваний, а также и других, приводящих к летальному исходу.

Все столы и стулья были заставлены стеклянной посудой, в которой можно было наблюдать за развитием бактерий. Беседуя с коллегой, Флеминг вдруг обратил внимание на какую-то странную зеленую плесень, покрывавшую дно одной из лабораторных чашек с посевом бактерий. Было, похоже, что бактерии «съежились»: они выглядели не как обычно, а как капельки росы. Таинственная плесень как будто растворяла бактерии. «Посмотри, - сказал Флеминг. – Это интересно и может оказаться действительно важным!» Его коллега согласился с ним, и Флеминг, отставив чашку в сторону, решил исследовать ее содержимое позднее. Тогда он знал лишь то, что какая-то посторонняя спора или какой-то крошечный организм, способный размножаться, влетел, возможно, в открытое окно лаборатории на втором этаже и попал в посуду с культурой.

Утром следующего дня 47-летний ученый предпринял попытку идентифицировать загадочную плесень. Он начал рассматривать ее под микроскопом и увидел, что она покрыта зелеными крапинками. Это были типичные образцы тех видов плесени, которые позднее будут идентифицированы как Penicillium notatum (от лат. рenicillus – «кисть, щетка»). Флеминг сделал название «пенициллин».

Последующие несколько дней он был занят изучением новой плесени. Он поместил ее в банку с «бульоном» - питательным раствором, который она потребляла, и ждал результата: будет ли она расти в этой жидкости.

Она разрослась по всей поверхности и окрасила всю жидкость в желтый цвет. Выяснилось, что желтый пигмент был примесью и не имел ничего общего с самим пенициллином, но эту субстанцию позднее стали называть золотистым чудом.

Флеминг установил, что желтые капли убивали бактерии так же, как и сама плесень. Потом он растворил пенициллин в соотношении 1:1000, и все равно раствор убивал различных возбудителей инфекции, в том числе те микробы, которые вызывали дифтерию, пневмонию, фурункулез, ангину и другие заболевания.

Испытания пенициллина .

Следующий этап состоял в том, чтобы испытать пенициллин на предмет токсичности на здоровых кроликах и белых мышах, а затем на людях. Животные выдержали клинические испытания. Тогда Флеминг использовал одного из своих помощников, Стюарта Крэдока, в качестве «подопытного кролика». Крэдок с готовностью проглотил немного плесени, что не принесло ему вреда, а позднее Флеминг успешно лечил его пенициллином от синусита.

3.Получение пенициллина

Пенициллин: азотосодержащий гетероцикл.

Пенициллин (бензилпенициллин) и иммобилизатор - бентонит.

бП ® 6-АПК (используют для синтеза).

Из химических свойств: пенициллинамидаза (катализирует верхнюю реакцию). Его гидролитический распад при pH >7, либо поддержание некоторых факторов.

Пенницилоиновая - неактивная дикарбоновая кислота (под действием пеницилллиназа).

Обладает склонностью к различным перегруппировкам. Приводит к образованию разных изомеров, которые ответственны за образование аллергии. Пенициллин получают методом глубинного культивирования .Интенсивный синтез пенициллина начинается после накопления большого количества биомассы - мицелия. При использовании глюкозы и молочной кислоты в среде ; рН нейтральный. Бензилпенициллин образуется из предшественников : фенилуксусная кислота

Подготовка к ферментации : сначала размножаются споры на пшене во флаконах при 25-27ОС в течении 4-5 суток. Полученным споровым материалом засевают инокуляторы, затем посевные аппараты (12-18 часов).

Ферментация.

Питательная среда: кукурузный экстракт (2-3%),

глюкоза (2%) легко усвояемая лактоза - 1%

сульфат аммония + фосфаты (0,5-1%)

производные ФУК - 0,3 - 0,6%

Для стабилизации рН - мел. Кашалотовый жир - пеногаситель, регулирует рН. Лактоза обеспечивает полноценный синтез а/биот. Её потребление начинается не сразу. Сначала фаза привыкания, накапливается фермент, способный её расщеплять.

Полусинтетические пенициллины - метициллин и оксациллин имеют тот же спектр действия, что и природный пенициллин, но воздействуют на устойчивые к пенициллину штаммы стафилококков.

Пенициллины широкого действия: ампициллин (пентрексил), амоксициллин (амоксил, флемоксил), карбенициллин, карфециллин, азлоциллин, пиперарациллин. В отличии от пенициллина воздействуют на грамотрицательных бактерий, а последние четыре препарата также и на синегнойную палочку, несколько активнее их действие на энтерококки и менее активно влияют на стрептококки и стафилококки.

Созданы комбинированные препараты пенициллина с ингибиторами бета-лактомаз, т.е. тех ферментов, которые противостоят воздействию пенициллинов.

7. Научное исследование профессора Н.Л. Насырова «Польза пенициллина»; 1983.

8. Харви Криппен и Хелен Криппен «Пенициллин и пенициллы»; Лондон 1987.