«Исторические аспекты получения, анализа и применения альфа-излучающих радионуклидов»

Предыстория открытия следующая. Открытие Вильгельмом Рентгеном в конце 1895 г. Х-лучей произвело сенсацию в научном мире. Им было замечено свечение люминесцентных индикаторов, находившихся на значительном расстоянии от работавшей газоразрядной трубки, причём и в том случае, когда трубка была закрыта чёрной бумагой или картоном [4]. Сразу же после этого В. Рентгеном было установлено фотографическое действие Х-лучей, что позволило получить чёткие теневые фотографии предметов в зависимости от структуры плотности. Рентген определил, что открытые им лучи исходят из того места в котором катодные лучи попадают на стенку газоразрядной трубки. Это свидетельствовало о том, что под действием слабопроникающих катодных лучей возникают сильнопроникающие Х-лучи. После публикации открытия, в большинстве лабораторий, в которых имелись газоразрядные трубки, началось изучение лучей Рентгена. Поскольку, кроме вышесказанного, о происхождении Х-лучей ничего не было известно, учёными стали выдвигаться различные гипо-тезы. Одна из них была предложена известным математиком А. Пуанкаре и заключалась в том, что Х-лучи могут возникать одновременно с люминесценцией, вне зависимости от причин её вызывающих. В случае правильности этого предположения можно было бы получать рентгеновские лучи без применения дорогостоящей и громоздкой аппаратуры. Проверка гипотезы Пуанкаре осуществлялась в нескольких французских лабораториях и состояла в попытках обнаружить рентгеновское излучение люминесцирующих веществ. На практике это можно было сделать, поместив кусочек люминесцирующего вещества на завёрнутую в чёрную бумагу фотопластинку и осветив его. Если после некоторой экспозиции фотопластинка окажется затемнённой, гипотеза Пуанкаре будет подтверждена; в противном случае, её придётся поставить под сомнение. Для убедительности между люминесцентным веществом и фотопластинкой помещали различные плотные предметы. В этом случае на фотопластинке должны были появиться их характерные рентгеновские изображения. Опыты проводили с разными люминесцентными веществами – с сернистым цинком, сернистым кальцием, сульфатом уранила и калия. Освещение препарата проводили или солнечным светом или светом от сжигаемого магния [3].

- целенаправленно ведутся разработки автоматизированных систем управления процессами, высокоразрешающей детектирующей аппаратуры, создаются программы быстрой обработки результатов и анализа информации, в том числе в он-лайн процессах.

Использование моноклональных антител, для доставки радиоизотопов непосредственно к клеткам опухоли стало многообещающей стратегией увеличения антиопухолевого эффекта родных антител. Из-за короткого пробега в тканях (50-80 мкм) и высокой линейной передачи энергии (100 кэВ/мкм) -частиц, -терапия открывает возможность для более направленного уничтожения клетки опухоли с меньшим повреждением окружающих нормальных тканей чем β-эмитенты. Эти свойства делают направленную -терапию идеальной для устранения минимальной остаточной или микрометастатической болезни [1, 29].

Различные физические свойства - и β- частиц определяют теоретические преимущества и недостатки их применения, в зависимости от клинической ситуации. Диапазон пробегов β-частиц простирается для длин порядка нескольких миллиметров и терапия такими изотопами, как I-131, Y-90, и Re-188 может создать “эффект перекрестного огня”, разрушая клетки опухоли, с которыми непосредственно не связан радиоиммуноконъюгат. Таким образом, β-эмитенты могут потенциально преодолеть сопротивление благодаря отрицательным антигенам клеток опухоли. В то же время, более длинный пробег β-частиц может также оказать неспецифические цитотоксические влияния, разрушая окружающие нормальные клетки. Эти особенности делают β-терапию лучше подходящей для терапии больших опухолей или очаговых болезней.

Напротив, -частицы лучше подходят для обработки микроскопических или маленького объёма опухолей. Малая длина пробега, и высокие энергии потенциально предоставляют более эффективное и направленное средство уничтожения клеток опухоли. В микродозиметрической модели, применяя условия единственной клетки, 1 распад на клеточной поверхности -эмитента At-211 привел к той же самой степени цитолиза клетки, как приблизительно 1000 поверхностных распадов β-эмитента Y-90 [29].

Радиоиммунотерапия с использованием таких -излучателей как Ac-225 и Bi-213 показала эффективность в экспериментальных моделях in vitro и in vivo. Начавшиеся клинические испытания на пациентах с острой миелоидной лейкемией демонстрируют эффективность -излучателя Bi-213 в цитолизе раковых клеток [26]. -Радиоиммунотерапию исследовали для терапии различных типов рака, включая лейкемии [31], гинекологические опухоли [32, 30, 37], лимфомы [32, 33], глиомы [29], меланому [34, 35], перитонеальный карциноматоз [29] и рак поджелудочной железы [37]. Направленная -радиоиммунотерапия - такой подход, который обещает исполнять роль дополнительной терапии для контроля минимальной остаточной болезни. Кроме того недавно была продемонстрирована эффективность при терапии инфекционных болезней [36].

Возникновение определенных, связанных со СПИДом, вызванных условно-патогенными микроорганизмами инфекционных болезней, для которых нет эффективного лечения, в соединении с появлением множественно-устойчивых штаммов бактерий и грибов, произвело срочную потребность в новых подходах к антибактериальной терапии. Было предложено использовать радиоиммунотерапию как новую схему для лечения инфекций, в соответствии с которой меченые радионуклидами специфичные антитела используются, чтобы доставить микробицидную радиацию болезнетворным микроорганизмам. Так применение меченых радионуклидами антител к мышам с инфекцией C.neoformans, доставляя 213Bi к участкам инфекции, уменьшает микробную нагрузку на их органы, и значительно повышает их выживание без видимой токсичности. Прогнозируется, что комбинация иммунной и радионуклидной терапии обеспечит эффективную новую стратегию, которая может быть полезной против множества грибковых и бактериальных инфекций. [36]

Клинические испытания продемонстрировали безопасность, выполни-мость, и действенность направленной -радиоиммунотерапии при обработке опухолей маленького объёма и инфекционных болезней. Дальнейшие исследования потребуют новых источников и методов производства 225Ас/213Bi, улучшенных методов хелатирования, лучших методов для фар-макокинетического и дозиметрического моделирования, и новых методов доставки изотопа [29].

6. Химия и периодическая таблица: Перевод с японск. / Под ред. К. Сайто. -М.: Мир, 1982. – 320 с.

7. Химический энциклопедический словарь. / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. -М.: Сов. энциклопедия, 1983. – 792 с.

8. Диоген Лаэртский. О жизни, учениях и изречениях знаменитых филосо-фов. / Под ред. А.Ф. Лосева. -М.: Мысль, 1986. – 571 с.

9. Ремсден Э.Н. Начала современной химии: Справ. изд.: Пер. с англ./Под ред. Барановского В.И., А.А. Белюстина, А.И. Ефимова, А.А. Потехина – Л.: Химия, 1989. – 784 с.

10. Глинка Н.Л. Общая химия: Учебное пособие для вузов.–22-е изд., испр./Под ред. Рабиновича В.А. – Л.: Химия, 1982. – 720 с.

11. Данин Д.С. Резерфорд: Серия биографий, ЖЗЛ, выпуск 18 (431). -М.: «Молодая гвардия», 1966. – 260 с.

12. Владимирова М.В. Из истории открытия естественного превращения элементов. // Радиохимия. 2007. т. 49, № 6. с. 568.

13. Перлман И., Расмуссен Дж. Альфа-радиоактивность: Перевод с англ./Под ред. Смородинского Я.А. -М.: Изд. Иностранной литературы, 1959.–248 с.

14. Матвеев А.Н. Атомная физика: Учеб. пособие для студентов вузов. -М.: Высш. шк., 1989. – 439 с.

15. Френкель Я.И. Принципы теории атомных ядер. –2-е изд. -М–Л: Изд. Академии Наук СССР, 1955. – 248 с.

16. Справочник по дозиметрическим, радиометрическим и электронно-физическим приборам, счётчикам, сцинтилляторам и фотоумножителям. / Составители: Успенский Д.Д., Савицкий П.С., Синицын В.И., Штань А.С. -М.: Госатомиздат, 1959. – 256 с.

17. Эстулин И.В. Радиоактивные излучения. Практикум по ядерной физике./Под ред. чл.-корр. АН СССР И.М. Франка. –Выпуск 1. -М.: Физматлит, 1962. – 260 стр. с илл.

18. Полупроводниковые счётчики излучений. Сборник статей: Перевод с англ. -М.: Госатомиздат, 1962. – 312 с.

19. Canberra. Продукты – Детекторы – Кремниевые детекторы заряженных частиц – Стандартные детекторы PIPS [Электронный ресурс]. – Режим доступа: h**t://canberra.r*/html/products/detectors.

20. Алешин Д.В., Малиновский С.В., Каширин И.А., и др. Способ обработки реальных спектров на ППД. Сборник материалов одиннадцатого ежегодного семинара «Спектрометрический анализ. Аппаратура и обработка данных на ПЭВМ», 22-26 ноября 2004 г.: В 2-х ч.-Обнинск: ФГОУ «ГЦИПК», 2005. -с. 187-193.

21. Малиновский С.В., Каширин И.А., Ермаков А.И., и др. Спектрометрическое универсальное программное обеспечение «RadSpectraDec». Сборник материалов одиннадцатого ежегодного семинара «Спектрометрический анализ. Аппаратура и обработка данных на ПЭВМ», 22-26 ноября 2004 г.: В 2-х ч.-Обнинск: ФГОУ «ГЦИПК», 2005. -с. 206-215.

22. Элементарный учебник физики. /Под ред. акад. Г.С. Ландсберга. Том 3. Колебания, волны. Оптика. Строение атома. -М.: Наука, 1970. – 640 стр. с илл.

23. Фрадкин Г.М., Кулиш Е.Е., Источники -, -, γ- и нейтронных излучений для контроля и автоматизации технологических процессов. -М.: Госатомиздат, 1961. – 88 с.

24. Вредные химические вещества. Радиоактивные вещества: Справ. изд./Баженов В.А., Булдаков Л.А., Василенко И.Я. и др.; Под ред. В.А. Филова и др. -Л.: Химия, 1990. - 464 с.

25. Халкин В.А., Цупко-Ситников В.В., Зайцева Н.Г. Радионуклиды для радиотерапии. Астиний-225: свойства, получение, применение // Радиохимия. 1997. т. 39, № 6. -с. 481-490.

26. Boll R.A., Malkemus D., Mirzadeh S. Production of actinium-225 for alpha particle mediated radioimmunotherapy. // Applied Radiation and Isotopes. 2005. Vol. 62. p. 667-679.

27. Apostolidis C., Molinet R., McGinley J., Abbas K., Möllenbeck J., Morgenstem A. Cyclotron production of Ac-225 for targeted alpha therapy. // Applied Radiation and Isotopes. 2005. Vol. 62. p. 383-387.

28. Apostolidis C., Molinet R., Rasmussen G., Morgenstem A. Production of Ac-225 from Th-229 for targeted  therapy. // Analytical Chemistry. 2005. Vol. 77 (19). p. 6288-6291.

29. Mulford D.A., Scheinberg D.A., Jurcic J.G. The promise of targeted -particle therapy. // The Journal of Nuclear Medicine. 2005. Vol. 46 (1). p. 199-204.

30. Zalutsky Michael R. Targeted -particle therapy of microscopic disease: Providing a further rationale for clinical investigation. // The Journal of Nuclear Medicine. 2006. Vol. 47 (8). p. 1238-1240.

31. Jurcic J.G. Alpha and beta particle radioimmunotherapy of myeloid leukemias. // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 6.

32. Heeger S., Moldenhauer G., Egerer G., Wesch H., Marmé A., Nikula T., Apostolidis C., Janssens W., Brechbiel M., Haberkorn U., Ho A.D., Haas R. Alpha radioconjugates for the treatment of malignant lymphoma and gynecological tumors. // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 11.

33. Schmidt D., Neumann F., Antke C., Apostolidis C., Martin S., Morgenstern A., Molinet R., Heeger S., Kronenwett R., Müller H.W., Haas R. Phase I clinical study on alpha-therapy for Non Hodgkin Lymphoma // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 12.

34. Li Y., Wang J., Rizvi S., Jager M.J., Conway R.M., Billson F.A., Allen B.J., Madigan M.C. In vitro targeting of NG2 antigen by 213Bi-9.2.27 -immunoconjugate induces cytotoxicity in human uveal melanoma cells. // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2005. Vol. 46 (12). p. 4365-4371.

35. Allen B.J., Raja C., Rizvi S., Li Y., Tsui W., Graham P., Qu C., Song E., Thompson J., Kearsley J. Clinical Trial for Melanoma: Intralesional Targeted Alpha Therapy. // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 8.

36. Dadachova E. Radioimmunotherapy of fungal and bacterial infections. // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 30.

37. Qu C.F., Song Y.J., Li Y., Rizvi S.M.A., Raja C., Smith R., Allen B.J. Targeted alpha therapy for pancreatic and ovarian cancer. // Book of Abstracts. 4th Alpha-Immunotherapy Symposium. Düsseldorf (Germany), 28-29 June 2004. p. 31.

38. Martin P., Hancock G.J. Routine analysis of naturally occurring radionuclides in environmental samples by alpha-particle spectrometry. Supervising scientist report 180. // Supervising scientist. Australian Government Department of the Environment and Heritage, Darwin. 2004. p. 1-120.

39. Mirzadeh S. Generator-produced alpha-emitters. // Applied Radiation and Isotopes. 1998. Vol. 49 (4). p. 345-349.

40. Ma D., McDevitt M.R., Finn R.D., Scheinberg D.A. Breakthrough of 225Ac and its radionuclide daughters from an 225Ac/213Bi generator: development of new methods, quantitative characterization, and implications for clinical use. // Applied Radiation and Isotopes. 2001. Vol. 55. p. 667-678.

41. Hassfjell S. A 212Pb generator based on a 228Th source. // Applied Radiation and Isotopes. 2001. Vol. 55. p. 433-439.